Teo cơ tủy sống là gì? Các nghiên cứu khoa học liên quan

Định nghĩa và phân loại

Teo cơ tủy sống (Spinal Muscular Atrophy – SMA) là bệnh di truyền thần kinh cơ hiếm gặp, đặc trưng bởi mất dần neuron vận động ở sừng trước tủy sống, dẫn đến yếu cơ khởi phát sớm và teo cơ tiến triển. Bệnh được mô tả lần đầu vào thế kỷ XX, nhưng cơ chế phân tử chỉ được làm rõ sau khi gene SMN1 được xác định là tác nhân chính vào năm 1995.

SMA ảnh hưởng trên toàn cầu với tỷ lệ ước tính khoảng 1/10.000–1/11.000 trẻ sinh sống, tần suất người mang gen đột biến SMN1 (carrier) khoảng 1/40–1/60 tùy quần thể. Đặc điểm bệnh đa dạng về mức độ nghiêm trọng, từ thể nặng khởi phát trong 6 tháng đầu đời cho đến thể khởi phát muộn ở người lớn, khiến chẩn đoán và quản lý cần cá biệt hóa.

Phân loại SMA theo Hội SMA Châu Âu (TREAT-NMD) và Hiệp hội Nội tiết – Di truyền Pháp (Généthon) dựa trên tuổi khởi phát và khả năng vận động lớn nhất đạt được, chia thành các typ I, II, III và IV:

• Type I (Werdnig–Hoffmann): Khởi phát trước 6 tháng, không ngồi độc lập, nguy cơ tử vong do suy hô hấp cao.
• Type II: Khởi phát 6–18 tháng, ngồi được nhưng không bao giờ đi lại độc lập; sống đến tuổi thiếu niên hoặc đầu 20.
• Type III (Kugelberg–Welander): Khởi phát sau 18 tháng, đi lại được nhưng có yếu cơ nặng dần; tuổi thọ gần như bình thường.
• Type IV: Khởi phát ở người lớn (>20 tuổi), diễn biến chậm, chỉ biểu hiện yếu cơ nhẹ ở chi dưới.

Cơ chế di truyền và phân tử

Bệnh SMA là kết quả của đột biến hoặc mất đoạn gene SMN1 (Survival Motor Neuron 1) trên vùng 5q13, thường do mất đoạn exon 7 hoặc biến đổi splice-site, dẫn đến giảm nồng độ protein SMN quyết định sự sống còn của neuron vận động. Protein SMN tham gia lắp ráp snRNP và vận chuyển RNA dạng hạt trong sợi trục neuron, rất cần thiết cho quá trình phiên mã và sửa lỗi RNA.

Ở người bình thường, gene SMN2 có cấu trúc tương tự SMN1 nhưng do biến đổi nucleotide tại exon 7, phần lớn transcript bị loại bỏ exon này, chỉ tạo khoảng 10–20% protein SMN đầy đủ. Số bản sao SMN2 trong bộ gen (thông thường 1–4 bản sao) là yếu tố điều hòa tính nghiêm trọng của SMA: số bản sao SMN2 càng nhiều, tỷ lệ sản xuất SMN đủ chức năng càng cao, triệu chứng càng nhẹ.

Quá trình biến đổi splicing exon 7 của SMN2 có thể minh họa bằng công thức đơn giản:

$\text{SMN2 pre-mRNA} \xrightarrow{\text{U1/U2 snRNP}} \begin{cases} \text{inclusion exon 7} \to \text{SMN-FL (functional)}\\ \text{skipping exon 7} \to \text{SMN-Δ7 (truncated)} \end{cases}$

• SMN-FL: Full-length protein, duy trì neuron vận động.
• SMN-Δ7: Bị phân giải nhanh, không đảm bảo chức năng.

Phân loại lâm sàng

SMA Type I biểu hiện nặng nhất, trẻ sơ sinh thường có trương lực cơ giảm rõ, phản xạ gân xương mất, không thể ngồi độc lập. Suy hô hấp do yếu cơ liên sườn nhanh chóng gây biến chứng và tiên lượng trung bình <2 tuổi nếu không điều trị hỗ trợ tích cực.

Type II và III có diễn biến nhẹ hơn: Type II trẻ có thể ngồi nhưng không tự đứng hoặc đi, thường sống đến tuổi vị thành niên; Type III khởi phát muộn, có thể đi lại nhưng yếu cơ chi dưới nặng dần và dễ té ngã. Type IV khởi phát ở người lớn, tiến triển chậm, ít ảnh hưởng đến chức năng sinh hoạt hàng ngày.

Triệu chứng lâm sàng và chẩn đoán

Triệu chứng khởi đầu thường là yếu cơ hai bên, giảm trương lực cơ, phản xạ gân xương giảm hoặc mất. Bệnh nhân Type I có biểu hiện mút kém, khó nuốt, yếu cơ hô hấp, dễ biến chứng viêm phổi tái phát.

Type II–III biểu hiện giảm cơ chi xa, đặc biệt cơ gân kheo, cơ đùi bị teo; có thể kèm biến dạng cột sống (vẹo cột sống) và thở kém khi gắng sức. Đo điện cơ (EMG) cho thấy dấu hiệu giải phóng điện bất thường (“fibrillation potentials”) và giảm biên độ đáp ứng đơn vị vận động.

Chẩn đoán phân tử căn bản dựa trên phương pháp MLPA hoặc qPCR để xác định số bản sao SMN1 và phát hiện mất đoạn exon 7. Sàng lọc sơ sinh SMA đang được triển khai tại nhiều quốc gia tiên tiến để can thiệp sớm bằng thuốc như NINDS SMA Information. Ngoài ra, chẩn đoán hỗ trợ bằng phép đo chức năng hô hấp và khảo sát hình ảnh hỗ trợ đánh giá mức độ tổn thương cơ.

Phương pháp sàng lọc và xét nghiệm

Sàng lọc sơ sinh SMA ngày càng phổ biến tại nhiều nước phát triển để phát hiện sớm trẻ có nguy cơ cao trước khi triệu chứng lâm sàng xuất hiện. Mẫu máu gót chân được thu hồi trong vòng 48–72 giờ sau sinh, tiếp đó chiết xuất DNA và định lượng số bản sao của gene SMN1 bằng kỹ thuật qPCR hoặc digital PCR.

• qPCR (quantitative PCR): Xác định copy number SMN1 nhanh, độ nhạy cao, chi phí tương đối thấp.
• MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification): Phát hiện mất đoạn exon, phân biệt số bản sao SMN1 và SMN2.
• Digital PCR: Độ chính xác tăng, cho kết quả tuyệt đối, ít chịu ảnh hưởng bởi chất lượng mẫu.

Chẩn đoán khẳng định SMA dựa trên kết quả phân tử: mất ít nhất một bản sao exon 7 của SMN1. Xét nghiệm bổ trợ bao gồm điện cơ (EMG) ghi nhận sóng fibrillation và đáp ứng đa đơn vị vận động giảm. Khi nghi ngờ trường hợp phức tạp, có thể sử dụng giải trình tự gene (NGS) để phát hiện biến thể hiếm hoặc đột biến điểm.

Điều trị hiện tại và chăm sóc hỗ trợ

Nusinersen (Spinraza®) là thuốc antisense oligonucleotide đầu tiên được FDA phê duyệt cho SMA, tiêm trực tiếp vào dịch não tủy với liệu trình ban đầu 4 liều, sau đó mỗi 4 tháng một liều duy trì. Thuốc nhắm vào SMN2, điều hòa splicing để gia tăng tỷ lệ transcript chứa exon 7, từ đó nâng cao sản xuất protein SMN đầy đủ chức năng FDA Spinraza Approval.

Onasemnogene abeparvovec-xioi (Zolgensma®) là liệu pháp gen một liều duy nhất dùng vector AAV9 để bổ sung bản sao SMN1 chức năng ở trẻ dưới 2 tuổi. Nghiên cứu lâm sàng pha I/II cho thấy cải thiện khả năng vận động và tỷ lệ sống sót đáng kể doi:10.1056/NEJMoa1706198.

• Risdiplam (Evrysdi®): Thuốc uống hàng ngày, điều hòa splicing SMN2, an toàn cho mọi độ tuổi.
• Hỗ trợ hô hấp: Thở máy không xâm lấn, theo dõi chức năng hô hấp định kỳ.
• Dinh dưỡng: Chế độ ăn mềm, ống nuôi ăn khi khó nuốt để phòng suy dinh dưỡng.
• Vật lý trị liệu: Duy trì tầm vận động khớp, phòng ngừa co cứng và biến dạng khung xương.

Nghiên cứu và liệu pháp gen tương lai

Công nghệ CRISPR/Cas9 đã được thử nghiệm thành công trên mô hình chuột SMA để sửa lỗi exon 7 của SMN2 nội sinh, bước đầu phục hồi biểu hiện protein SMN và cải thiện chức năng vận động. Nghiên cứu tiền lâm sàng đang tập trung tối ưu hóa vector và giảm phản ứng miễn dịch Nature Biotechnology, 2019.

Mô hình organoid vận động được nuôi cấy từ tế bào gốc bệnh nhân giúp đánh giá hiệu quả thuốc mới và tương tác giữa SMN với các yếu tố tế bào gốc. Liệu pháp kết hợp AAV-CRISPR với promotors neuron đặc hiệu cho thấy khả năng nhắm mục tiêu chính xác và giảm độc tính toàn thân.

• Vector AAV tối ưu hóa tropism cho neuron vận động.
• Liệu pháp kết hợp antisense và gene editing để tăng hiệu quả sản xuất SMN.
• Kháng thể đơn dòng nhắm mục tiêu protein liên quan quá trình thoái hóa neuron.
• Thử nghiệm pha I/II với các chất ức chế HDAC để điều hòa epigenetic của SMN2.

Tài liệu tham khảo

• Lefebvre S., Bürglen L., Reboullet S., et al. “Identification and characterization of a spinal muscular atrophy–determining gene.” Cell. 1995;80(1):155–165. doi:10.1016/0092-8674(95)90460-3
• Kolb S.J., Kissel J.T. “Spinal muscular atrophy: a timely review.” Neurol Clin. 2015;33(4):831–846. doi:10.1016/j.ncl.2015.07.012
• Finkel R.S., Mercuri E., Darras B.T., et al. “Nusinersen versus sham control in infantile-onset spinal muscular atrophy.” New England Journal of Medicine. 2017;377(18):1723–1732. doi:10.1056/NEJMoa1702752
• Mendell J.R., Al-Zaidy S., Shell R., et al. “Single-Dose Gene-Replacement Therapy for Spinal Muscular Atrophy.” New England Journal of Medicine. 2017;377(18):1713–1722. doi:10.1056/NEJMoa1706198
• U.S. Food and Drug Administration. “FDA approves first drug for spinal muscular atrophy.” 2016. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-drug-spinal-muscular-atrophy
• National Institute of Neurological Disorders and Stroke. “Spinal Muscular Atrophy Information Page.” https://www.ninds.nih.gov/Disorders/All-Disorders/Spinal-Muscular-Atrophy-Information-Page
• Nature Biotechnology. “In vivo genome editing for the treatment of spinal muscular atrophy.” 2019;37:945–950. doi:10.1038/s41587-019-0246-5